Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) fue identificado como el agente causante de COVID-19 en enero de 2020. Actualmente no existen vacunas autorizadas para prevenir COVID-19. Se ha informado previamente que ChAdOx1 nCoV-19 es inmunogénico y protector contra la neumonía en un modelo de desafío con macacos rhesus. Buscamos en PubMed artículos de investigación publicados entre el inicio de la base de datos y el 6 de julio de 2020, utilizando los términos "SARS-CoV-2", "vacuna", "ensayo clínico" y "fase". No se aplicaron restricciones de idioma. Identificamos un ensayo clínico publicado, que describe un ensayo realizado en China de una vacuna con un vector de adenovirus 5 contra el SARS-CoV-2, utilizando una sola dosis en tres niveles de dosis diferentes. La vacuna fue tolerada, con un aumento de la reactogenicidad a la dosis más alta. Anticuerpos, anticuerpos neutralizantes en una proporción de vacunados, y se indujeron respuestas celulares. Se informó sobre otro ensayo clínico, que se realizó en los EE. UU.medRxiv . La vacuna era una vacuna de ARNm modificada con nucleósidos, formulada con nanopartículas lipídicas, que codifica el dominio de unión al receptor de glucoproteína espiga del SARS-CoV-2 trimerizado administrado en una o dos dosis de tres niveles de dosis. La vacuna fue tolerada, con un aumento de la reactogenicidad a la dosis más alta. Se indujeron anticuerpos y anticuerpos neutralizantes de una manera dependiente de la dosis y se incrementaron después de una segunda dosis.
Valor agregado de este estudio
Divulgamos los resultados del primer estudio clínico de ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). La vacuna fue segura y tolerada, con reactogenicidad reducida cuando se utilizó paracetamol de forma profiláctica durante las primeras 24 h después de la vacunación. La reactogenicidad se redujo después de una segunda dosis. Las respuestas humorales a la proteína de pico de SARS-CoV-2 alcanzaron su punto máximo el día 28 post cebado y las respuestas celulares se indujeron en todos los participantes el día 14. Se indujeron anticuerpos neutralizantes en todos los participantes después de una segunda dosis de vacuna. Después de dos dosis, todos los participantes estudiados presentaron una potente inmunogenicidad celular y humoral.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Se podría usar una vacuna contra el SARS-CoV-2 para prevenir infecciones, enfermedades y muertes en la población mundial, con poblaciones de alto riesgo como trabajadores de hospitales y adultos mayores (p. Ej., ≥65 años de edad) priorizados para recibir la vacuna. Aún no se han determinado los correlatos inmunitarios de la protección contra el SARS-CoV-2. La inmunización con ChAdOx1 nCoV-19 da como resultado una rápida inducción de respuestas inmunitarias humorales y celulares contra el SARS-CoV-2, con un aumento de las respuestas después de una segunda dosis. Se deben realizar más estudios clínicos, incluso en adultos mayores, con esta vacuna.
Introducción
El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) surgió como un virus zoonótico a fines de 2019 y es el agente causante del COVID-19. La exposición al SARS-CoV-2 puede dar lugar a una variedad de resultados clínicos, que van desde una infección asintomática hasta una dificultad respiratoria aguda grave y la muerte. El SARS-CoV-2 se ha propagado a nivel mundial y la OMS lo declaró pandemia el 11 de marzo de 2020. Al 19 de julio de 2020, más de 14 millones de personas en todo el mundo han sido infectadas con más de 597 000 muertes. La pandemia ha ejercido presiones sustanciales sobre los sistemas de salud que brindan atención a los pacientes con COVID-19 y ha provocado la interrupción de la prestación de atención médica no relacionada con el COVID-19, además de efectos negativos en la economía mundial. Se anticipan más consecuencias para la salud.
No se han aprobado vacunas para la prevención de COVID-19. Actualmente hay más de 137 candidatos en desarrollo preclínico y 23 en desarrollo clínico temprano, según la OMS. Una vacuna ideal contra el SARS-CoV-2 sería eficaz después de una o dos vacunaciones; protegería a las poblaciones objetivo, como los adultos mayores y las personas con comorbilidades, incluidas las personas inmunodeprimidas; conferiría protección por un mínimo de 6 meses; y reduciría la transmisión del virus a los contactos. Se han utilizado vacunas con vectores virales de replicación deficiente en individuos inmunodeprimidos sin problemas de seguridad y las vacunas ChAdOx1 son inmunogénicas en adultos mayores y puede fabricarse a gran escala, lo que convierte a esta tecnología de plataforma en un candidato prometedor para desarrollar una vacuna para la prevención de COVID-19. Los vectores adenovirales se han combinado previamente con vectores de ADN y poxvirales para intentar mejorar la inmunogenicidad, con regímenes de estimulación y refuerzo de adenovirus o virus vaccinia modificado de Ankara que muestran una mejora de la inmunidad tanto celular como humoral. El uso de regímenes adenovirales homólogos se ha evitado en gran medida debido a la presunta inducción de inmunidad antivectorial, que inhibe la potencia de una segunda dosis.
Los coronavirus son virus de ARN monocatenario de sentido positivo, envueltos, con un pico de glicoproteína en la superficie, que media la unión al receptor y la entrada celular durante la infección. Las funciones de la proteína de pico en la unión del receptor y la fusión de la membrana la convierten en un antígeno de vacuna atractivo. Anteriormente hemos demostrado que una dosis única de ChAdOx1 MERS, una vacuna vectorizada por adenovirus de chimpancé que codifica la proteína de pico del coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), protegía a los primates no humanos contra la enfermedad inducida por MERS-CoV, y Los datos de un ensayo clínico de fase 1 mostraron que ChAdOx1 MERS era seguro y bien tolerado en las tres dosis probadas (5 × 10 9 partículas virales, 2 · 5 × 10 10 partículas virales y 5 × 10 10 partículas virales). Además, la dosis más alta provocó respuestas tanto humorales como celulares contra MERS-CoV en todos los vacunados dentro del mes siguiente a la vacunación.
La vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) consiste en el vector de adenovirus de simio de replicación deficiente ChAdOx1, que contiene la glicoproteína de superficie estructural de longitud completa (proteína de pico) de SARS-CoV-2, con una secuencia líder del activador del plasminógeno tisular. ChAdOx1 nCoV-19 expresa una secuencia codificante de codón optimizado para la proteína de pico (número de acceso de GenBank MN908947).
En macacos rhesus, una sola vacunación con ChAdOx1 nCoV-19 indujo respuestas inmunes humorales y celulares. Se observó protección contra la infección del tracto respiratorio inferior en primates no humanos vacunados después de la exposición a altas dosis de SARS-CoV-2.
se realizaron ensayos controlado aleatorio simple ciego de fase 1/2 de ChAdOx1 nCoV-19 en comparación con una vacuna antimeningocócica conjugada de los grupos A, C, W-135 e Y autorizada (MenACWY; Nimenrix, Pfizer, Reino Unido), como vacuna de control , en adultos sanos en el Reino Unido. En este informe preliminar, describimos la inmunogenicidad, reactogenicidad y seguridad de la vacunación con 5 × 10 10 partículas virales de ChAdOx1 nCoV-19 en regímenes de dosis única y de dos dosis.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
Este ensayo controlado aleatorio multicéntrico, ciego al participante, de fase 1/2 se está realizando en cinco centros en el Reino Unido (Centro de Vacunación Clínica y Medicina Tropical, Universidad de Oxford; NIHR Southampton Clinical Research Facility, University Hospital Southampton NHS Foundation Trust, Southampton; Centro de Investigación Clínica, Imperial College London; St Georges University of London y University Hospital NHS Foundation Trust; y University Hospitals Bristol y Weston NHS Foundation Trust). Se reclutó a participantes adultos sanos de entre 18 y 55 años mediante anuncios locales. Todos los participantes se sometieron a una visita de detección en la que se realizó un examen y un historial médico completos, además de análisis de sangre y orina (VIH; serología de hepatitis B y C; hemograma completo; pruebas de función renal y hepática; y análisis urinario de sangre, proteínas, y glucosa y una prueba de embarazo realizada en mujeres en edad fértil). Voluntarios con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio; aquellos con mayor riesgo de preinscripción de exposición al SARS-CoV-2 (es decir, trabajadores de atención médica de primera línea que trabajan en departamentos de emergencia, unidades de cuidados intensivos y salas de COVID-19, y contactos cercanos de casos confirmados de COVID-19; ver apéndice p 82 para más detalles); y aquellos con una nueva aparición de fiebre, tos, dificultad para respirar y anosmia o ageusia desde el 1 de febrero de 2020, fueron excluidos del estudio. Una enmienda al protocolo del estudio (fecha de enmienda 21 de abril de 2020) permitió el reclutamiento de trabajadores de la salud con una serología de SARS-CoV-2 negativa en el momento de la selección, una vez que se dispuso de una prueba de anticuerpos. Como no fue posible realizar un cribado de serología negativa para el SARS-CoV-2 en todos los participantes, algunos participantes inscritos tenían anticuerpos anti-pico de alto nivel al inicio del estudio y sus datos se incluyen en todos los análisis. Los detalles completos de los criterios de elegibilidad se describen en el protocolo del ensayo que se proporciona en el apéndice (págs. 80–82) .
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes y el ensayo se está realizando de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y las Buenas Prácticas Clínicas. Este estudio fue aprobado en el Reino Unido por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (referencia 21584/0424 / 001-0001) y el Comité de Ética de Investigación de South Central Berkshire (referencia 20 / SC / 0145). El uso de la vacuna fue autorizado por los Comités de Seguridad de Organismos Genéticamente Modificados en cada sitio participante.
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